V italstoffedie
V italstoffedie Entwicklung von chronisch-entzündlichenund neuro-degenerativen Erkrankungenbegünstigen kann. Im alterndenOrganismus regulieren SnZ anti-apoptotischeSignalwege, die verhindern, dassdie betroffenen Zellen trotz einer Akkumulationvon Läsionen an der DNA undanderen Zellorganellen (z.B. Mitochondrien)absterben und eliminiert werden.Darüber hinaus kann eine Reduktion derseneszenten Zellen zu einer geringerenInflammation, makromolekularen Dysfunktionund einer verbesserten Funktionvon Stamm- bzw. Progenitor-Zellen führen.Auch adulte Stammzellen werden mitzunehmendem Alter dysfunktional undzeigen Anzeichen von Seneszenz.Abb.1: Akkumulation von Seneszenten Zellen (SZ) im AlterSenotherapeutikaBei der Entwicklung von Senotherapeutika,die sich gegen den Seneszentenassoziiertensekretorischen Phänotyp(SASP) und andere anti-apoptotische Signalwegerichten, haben sich zwei Klassenherauskristallisiert (12):1. Senolytika, die selektiv auf seneszenteZellen (SZ) pro-apoptotischwirken und diese abtöten odereine Lyse der seneszenten Zellen(Senolyse) induzieren. Die meistenSenolytika fördern die Apoptose vonseneszenten Zellen (Zombie-Zellen),indem sie auf kritische Enzyme, diein die anti-apoptotische Regulationinvolviert sind, unter anderem p53,p21, Proteine der Bcl-2-Familie, Akt,PI3K und/oder FOXO4, einwirken.Senolytika haben sich bereits in verschiedenenprä-klinischen Tiermodellen(z.B. Maus, Fruchtfliege) derNeurodegeneration bewährt.Bei den meisten dieser Senolytika handeltes sich um Substanzen, welche proapoptotischwirken und somit die Apoptoseseneszenter Zellen fördern, indemsie mit überlebensfördernden Signalwegen(z.B. Bcl-2, AKT, PI3K, mTOR)interferieren. Neben ihrer senolytischenFunktion haben viele Senolytika neuroprotektiveWirkungen, wie etwa einestarke anti-oxidative, anti-inflammatorischeund Mitochondrien-protektiveAktivität. Ein US-amerikanisches Teamum Ameya Kulkarni hat dazu im Jahre2022 eine Rangliste von Wirkstoffen, diein der Präklinik einen Anti-Aging-Effektgezeigt haben, im Fachjournal AgingCell publiziert (Abb.1).2. Senomorphika, welche unter pathophysiologischenAspekten denseneszenten-assoziierten sekretorischenPhänotyp (SASP) abschwächen,um eine Senostase auszulösen.Im Allgemeinen unterdrückenSenomorphika die Seneszenz durchSenolytikumQuercetin + DasatinibFisetinPiperlonguminCurcuminTab.1: Auswahl an SenolytikaWirkmechanismusUnterdrückung der SASP-Expressionüber die Beeinflussung von NF-кB,mTOR, IL-1, p38, MAPK und andererzellulärer Signalwege.Dabei hat sich herausgestellt, dass einigeSenotherapeutika (z.B. Quercetin)sowohl senolytisch als auch senomorphwirken können, und zwar in einer zellspezifischenund sogar konzentrationsabhängigenWeise (siehe Tab.1 undTab.2).Inhibition des Regulatorproteins Bcl-2, das unter anderemvon Krebszellen überexprimiert wird, was die Apoptoseletzterer verhindert. Bcl-2-Hemmer blockieren dasProtein und lösen so die Apoptose in Tumorzellen aus.Hemmung von Bcl-2, PI3K/Akt, p53, NfkappaB, u.a. DerPhosphatidyl-Inositol 3-Kinase (PI3K)-AKT-Signalweg istbei fast 2/3 der Patienten mit einem Adenokarzinomdes Pankreas aktiviert. Die Inhibition dieses Signalwegesführt zu einem Teilungsstopp von Pankreaskarzinomzellenin der G1-Phase des Zellzyklus. Fisetin löst die Apoptosedurch eine p53-vermittelte Hochregulierung desTransmembran-Rezeptors Death Receptor 5 (DR5) auf derTranskriptionsebene aus.Aktivierung des Orexin-Rezeptors 1 (OXR 1), Inhibierungvon NfkappaBAktivierung von Nrf2, Inhibierung von NfkappaB36
NeurodegenerationSenomorphikumMetforminRapamycinSimvastatinGenisteinResveratrolQuercetinAltersbedingte neurodegenerative Erkrankungenzählen zunehmend zu denHauptursachen für Morbidität undMortalität in unserer Gesellschaft undstellen weltweit eine enorme präventivmedizinischeund sozioökonomischeHerausforderung dar. Dementsprechendsucht man unter Hochdruck in der Altersforschungnach therapeutischenMaßnahmen, die kausal in die pathobiochemischenund pathophysiologischenProzesse der Hirnalterung eingreifen.Bei diesem wissenschaftlichen Rennenstehen vor allem Senolytika wie das FlavonolFisetin im Zentrum des präventivenund therapeutischen Interesses.AltersbedingteNeurodegeneration:StrategienWirkmechanismusDerzeit befinden sich mehrere modifizierendeLebensstil-Strategien wieNahrungskarenz, ketogene Diät oderverschiedene nutritive und pharmakologischeInterventionen im Zentrum derForschung:1. Steigerung des zellulären NAD+-Pools durch NAD+-Booster wieNikotinamid Ribosid (NR) (sieheOM 4/2023), oder2. die Inhibierung einer Neuroinflammationvia NfkappaB durch dasAntidiabetikum Metformin. Zudemaktiviert Metformin die AMP-Kinaseund Serin/Threonin-Kinase mTORund reduziert durch Hemmung desmitochondrialen Komplex I dieendogene Belastung mit ROS (5, 6).NfkappaB, Nrf2/GSH-Px 7, STAT3, AMPK, mTOR, SIRT1,Insulin/IGF-1, DICER 1 MBNL1, u.a.mTOR, Nrf2, NfkappaBHMG-CoA-Reduktase, Hemmung der Protein- PrenylierungmTOR, AMPKSIRT1Tab.2: Auswahl an SenomorphikaProteasom-Aktivator3. Auch die gezielte pharmakologischeBekämpfung seneszenter Zellendurch Senolytika wie den Tyrosinkinase-InhibitorDasatinib, dieFlavonole Fisetin und Quercetin oderdas Amid-Alkaloid Piperlongumin(10), stellen einen vielversprechendenAnsatz für die Therapie von DAToder Parkinson dar.Das Senolytikum FisetinEntdeckung, Struktur undphysikochemische EigenschaftenIm Jahre 1833 wurde Fisetin erstmals ausVenezianischem Sumach (Rhus cotinusL.) extrahiert. Auch aus Erdbeeren undMaulbeerblättern konnte man es mittelsMethanol-Extraktion isolieren. Seinegrundlegenden chemischen Eigenschaftenwurden einige Jahrzehnte später imJahre 1866 beschrieben. In den darauffolgenden1890er Jahren wurden schließlichseine chemischen Eigenschaften undseine Struktur aufgeklärt. Bereits 1904konnte Fisetin synthetisiert werden undzwar im Rahmen der Herstellung vonChalkonen, die unter sauren Bedingungenzum Flavanon zyklisieren. Dabeiwurde die stabile Struktur von Fisetin inmehreren Schritten synthetisiert, wie zumBeispiel durch Oxidation, Hydrolyse undDemethylierung von Chalkonen.Seitdem konnte man das PolyhydroxyflavonoidFisetin, chemisch beschriebenals 3,7,3‘,4‘-Tetrahydroxyflavon bzw.7,3‘,4‘-Flavon-3-ol oder 5-Desoxy-Quercetin,in vielen Pflanzen nachweisen.Fisetin ist ein natürlich vorkommendesFlavonol, das in vielen Früchten (z.B.Erdbeeren) und Gemüsen (z.B. Kapern,Zwiebeln) in einer Konzentration von2 – 160 µg/g zu finden ist. Der höchsteGehalt an Fisetin konnte in Erdbeeren(≈ 160 µg/g), Äpfeln (≈ 27 µg/g) undKaki (≈ 11 µg/g) gemessen werden. Diedurchschnittliche tägliche Aufnahme vonFisetin wird auf 0,4 mg geschätzt.Aufgrund seiner multiplen bioaktiven,zellprotektiven und senolytischen Eigenschaftengilt Fisetin als gesundheitsförderndesund neuroprotektives Phytamin,so dass es zunehmend als Nahrungsergänzungsmittelangeboten wird (16, 17)Die molekulare Formel des Fisetins istC15H10O6 und die molekulare Massebeträgt 286,2 g/mol. Mit einer Dichtevon 1,68 g/ml schmilzt Fisetin bei etwa330°C, was zu seinem kristallinen Charakterpasst. Infolge dieser Eigenschaftweist es eine geringe Löslichkeit in Wasserauf. Fisetin ist zudem unlöslich inBenzol, Chloroform und Ether, jedochlöslich in organischen Lösungsmittelnwie Alkohol, Aceton, Essigsäure undDMSO. Flavonole sind also in Wasserschwer und in Ethanol gut löslich.Fisetin hat die Struktur eines Diphenylpropans,das zwei aromatische Ringe enthält,welche über einen sauerstoffhaltigenheterozyklischen Ring verbunden sind.Das Molekül ist mit vier Hydroxyl-(OH)-Gruppen und einer Oxo-Gruppe substituiert.Die Bioaktivität von Fisetin dürftevor allem von den vier OH-Gruppen anden Positionen 3, 7, 3′, 4′, der Carbonyl-(C=O)-Gruppe an Position 4 und derDoppelbindung (-C=C-) zwischen C2und C3 abhängen. Diese Doppelbindungsowie die OH-Gruppe an C7 und C3‘ imRing B und an C3 sind mit den antioxidativenEigenschaften des Moleküls assoziiert(siehe Abb.2).Abb.2: Struktur von FisetinNovember 202437
