V italstoffe Clemens von
V italstoffe Clemens von Schacky Omega-3-Fettsäuren in der Kardiologie – korrekt gemessene Spiegel sind entscheidend © Tatjana Baibakova – shutterstock.com Einleitung Klinische Entscheidungen orientieren sich an Leitlinien. Inhalte von Leitlinien beruhen auf Meta-Analysen, wie z. B. Cochrane Meta-Analysen (1). Sie verwenden bestimmte, manchmal standardisierte (z. B. bei Cochrane Meta-Analysen) Kriterien, die für Pharmastudien geeignet sind (2). Auch das Design der meisten kontrollierten, randomisierten, doppel-blinden Interventionsstudien ist für Pharmaka gedacht und prüft die Anwesenheit (Verum) gegen die Abwesenheit (Placebo) einer Substanz (2). Wenn allerdings Substanzen getestet werden, die bei Studienbeginn im Körper vorhanden sind, wie Omega-3-Fettsäuren, wird das Ignorieren der Ausgangsspiegel zum methodischen Problem (3, 4). Dazu kommt bei Omega-3-Fettsäuren noch die komplexe Bioverfügbarkeit. Die unkritische Verwendung eines Studiendesigns für Pharmaka (Verum vs. Placebo) bei Substanzen, die bei Studienbeginn im Körper präsent sind, kann zu falschen Ergebnissen der Interventionsstudien, der entsprechenden Meta-Analysen, irrigen Leitlinien, schlechten klinischen Entscheidungen und zumindest suboptimaler Verwendung der Substanz führen. Anhand der Omega-3-Fettsäuren werden diese Probleme hier diskutiert, und es wird erklärt, warum Spiegel in standardisierter Weise gemessen werden müssen, wenn man die Wirksamkeit der Omega- 3-Fettsäuren erkennen will und ihre klinische Verwendung optimieren will. Omega-3-Fettsäuren – Zufuhr vs. Spiegel Die zwei marinen Omega-3-Fettsäuren Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) findet man in fettem Fisch, Fischölen und anderen Ölen, z. B. aus Krill oder Algen. Menschen bilden aus der pflanzlichen α-Linolensäure kaum EPA und aus EPA praktisch keine DHA (5). Deshalb ist α-Linolensäure kein Ersatz für EPA und/oder DHA. Viele autoritative Organisationen empfehlen den täglichen Verzehr von EPA und DHA, wobei tägliche Dosierungen zwischen 200 und 1000 mg für Prävention oder Behandlung verschiedener Gesundheitsprobleme wie kardiovaskulären Erkrankungen empfohlen werden (6). Bei 42
Omega 3 Hypertriglyzeridämie werden bis zu 4 g / Tag eingesetzt (6). Die Bioverfügbarkeit von EPA und DHA ist allerdings komplex: Sie variiert interindividuell mit einem Faktor 13, ist mit einer fettreichen Mahlzeit um den Faktor 13 besser als ohne fettreiche Mahlzeit; weitere Einflüsse wie Emulgierung existieren (4, 5, 7). Deshalb ist es unmöglich, die Bioverfügbarkeit von EPA und DHA bei einer Person vorherzusagen, was die Empfehlung einer fixen Dosis für Jedermann in Frage stellt. Wie gerade diskutiert, wird dieses Problem noch durch Unkenntnis der Ausgangsspiegel in Studien oder im klinischen Alltag kompliziert. Spiegel von EPA und DHA in Erythrozyten (Omega-3-Index) werden oft als ihr Prozentsatz von insgesamt 26 gemessenen Fettsäuren angegeben. Es gibt ein standardisiertes Messverfahren, das durch 346 Publikationen in internationalen Journalen belegt ist (HS-Omega- 3-Index ® )(5). Dieses Verfahren hat eine analytische Variabilität von 4%, und die biologische Variabilität von EPA und DHA in Erythrozyten ist niedrig (5). Mit anderen analytischen Methoden erhält man teils stark abweichende Ergebnisse (5). EPA und DHA in Erythrozyten sind repräsentativ für EPA und DHA in allen anderen bisher untersuchten Zellen (4). Logischerweise korrelieren klinische Effekte von EPA und DHA enger mit ihren Spiegeln in Erythrozyten als mit ihrem Verzehr (5). Spiegel von EPA und DHA können auch in anderen Proben oder Fettsäurekompartments gemessen werden. Kurzfristige Veränderungen von EPA und DHA bilden sich in den Fettsäuren von Plasma, Plasma-Phospholipiden oder Serum ab, wie in Einzeldosis-Bioverfügbarkeitsstudien gemessen (5, 7). Hinsichtlich klinischer Endpunkte sind diese Kompartments weniger informativ, während EPA und DHA in Cholesterin-Estern oder im Fettgewebe keine Aussagen zulassen (8, 9). Die biologische Variabilität von Fettsäuren in Plasma-Phospholipiden ist größer als in Erythrozyten, was das Signal-Rausch-Verhältnis für EPA und DHA in Erythrozyten günstiger gestaltet als in Plasma-Phospholipiden (5). Zudem wurde bisher kein standardisiertes Messverfahren für Fettsäuren in Plasma-Phospholipiden etabliert (5). Ein nicht-standardisiertes Messverfahren kann verlässliche Ergebnisse innerhalb einer Studie offerieren (interne Validität), während ein standardisiertes Messverfahren externe Validität liefert, da die Ergebnisse mit identisch erhobenen anderen Resultaten vergleichbar sind. Letzteres ist die Voraussetzung für die Verwendung eines Laborparameters in der klinischen Medizin. Insgesamt hat das standardisierte Messverfahren für den Omega-3-Index eine große Datenbasis, weitere wichtige Vorteile und bietet sich daher primär für Forschung und klinische Medizin an. In jeder bisher untersuchten Population hatte der Omega-3-Index eine statistische Normalverteilung; Mittelwerte variierten allerdings erheblich (5). Patienten mit Herzinsuffizienz, mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (HFrEF) oder mit majorer Depression sind durch ihren niedrigen Omega-3-Index charakterisiert, während deutsche Mittachtziger ohne Demenz oder gesunde Japaner einen Omega-3-Index im Zielbereich von 8 – 11% aufweisen (10, 11, 12). Bisher gibt es keine Nachweise zu Menschen mit einem Omega-3-Index 20% ausfindig gemacht werden (5). Zusammengefasst machen es die gerade diskutierten Tatsachen unsinnig, Teilnehmer für Interventionsstudien mit EPA und DHA zu rekrutieren, ohne ihren Ausgangs-Omega-3-Index zu bestimmen. Diese Fakten machen es auch erforderlich, den Omega-3-Index während der Studie zu verfolgen, individuell die Dosis von EPA und/oder DHA anzupassen und die Studie aus der Perspektive des Omega-3-Index auszuwerten. Der Einsatz von EPA und DHA in der klinischen Routine sollte dem gleichen Muster folgen: erst die Notwendigkeit einer Supplementation bestimmen, ggf. damit beginnen, nach Kontrolle des Omega-3-Index nach drei bis vier Monaten die Dosis adjustieren, mit anschließenden jährlichen Kontrollen. Omega-3-Spiegel und Studien-Design und -Ergebnisse Wird für eine Interventionsstudie eine Population mit Ausgangsspiegeln nahe dem Zielbereich für den Omega-3-Index (8 – 11 %) rekrutiert, so können keine Effekte von EPA und DHA erwartet werden, und das Studienergebnis wird neutral sein, wie dies ASCEND gezeigt hat (15). Wird eine Studienpopulation ohne Ansehen der Ausgangsspiegel rekrutiert und eine niedrige Dosis EPA und DHA eingesetzt (z. B. um 900 mg/ Tag), werden sich wegen der komplexen Bioverfügbarkeit von EPA und DHA ihre Spiegel in Verum und Placebo nur unwesentlich unterscheiden, wie viele Studien mit neutralen Ergebnissen zeigten (z. B. SU.FO.MOL, OMEGA, ORIGIN oder Vital) (4, 5). Im Gegensatz dazu zeigen Interventionsstudien in Populationen mit niedrigem Ausgangs-Omega-3-Index, wie in Patienten mit HFrEF oder mit einer hohen Dosis wie in REDUCE-It oder JELIS, positive Ergebnisse (4, 5, 10, 11, 16, 17). Bei REDUCE-It wurde nicht nur die Verum- mit der Placebo-Gruppe verglichen, sondern auch die klinischen Ereignisse auf die erreichten Serum- Spiegel bezogen (17, 18). Die Häufigkeit der meisten Endpunkte war minimal mit mittelhohen Spiegeln, was mit einem Omega-3-Index im Zielbereich vergleichbar sein könnte. Der primäre Endpunkt wurde um 25% reduziert (im Vergleich Verum – Placebo), bzw. um 65% (im Vergleich optimale – niedrige Spiegel) (17, 18). Entsprechende Zahlen für die Gesamtmortalität waren 13% bzw. 40%, oder für Schlaganfall 28% bzw. 50%, mit ähnlichen Unterschieden für andere Endpunkte (17, 18). Die Werte auf Basis der Spiegel entsprechen den epidemiologischen Daten auf Basis des Omega-3-Index und November 2021 43
